Поиск мутаций в гене UGT1A1. Синдром Криглера-Найара
Синдром Криглера-Найара – это наследственное, злокачественное заболевание, в основе которого лежит неконъюгированная гипербилирубинемия.
Основные клинические симптомы – это желтуха и поражение центральной нервной системы (ядерная желтуха). Тип наследственности – аутосомно-рецессивный. Встречается заболевание очень редко (1 новорожденный на 1000000), с одинаковой частотой у девочек и мальчиков.
Существует 2 типа болезни, которые вызваны мутациями в гене UGT1A1, но отличаются по степени выраженности клинических симптомов.
Синдром Криглера-Найара 1 типа – это очень тяжелая форма болезни. Для этого типа характерно полное отсутствие фермента УДФ-ГТ1 в клетках печени. Синдром имеет злокачественное прогрессирующее течение. Манифестирует на первых часах жизни ребенка. Клинически проявляется тяжелей желтухой и билирубиновой энцефалопатией. При отсутствии лечения больные умирают не первом году жизни от ядерной желтухи.
Синдром Криглера-Найара 2 типа – имеет не такое тяжелое течение (активность УДФ-ГТ1 составляет 20% от нормы). Обусловлено мутациями в том же гене, что и первый тип. Манифестирует синдром позже (месяцы-годы). Больные живут до подросткового возраста без билирубиновой энцефалопатии, но она может развиться и у взрослых.
Ген UGT1A1 находится на 2 паре хромосом и кодирует структуру фермента УДФ-глюкоронилтрансферазы 1. Этот фермент катализирует реакцию конъюгации токсического билирубина с глюкороновой кислотой, в результате чего образуется нетоксический и водорастворимый билирубин-глюкоронид, который вместе с желчью выводится из организма.
При наличии мутаций в гене UGT1A1, УДФ-ГТ1 отсутствует или снижена ее активность. Вследствие таких изменений билирубин не конъюгируется (не происходит реакция глюкоронизации) и токсический билирубин накапливается в организме, что приводит к желтухе, а накопление непрямого билирубина в ядрах серого вещества головного мозга приводит к энцефалопатии и ядерной желтухи.
Материал для анализа
При исследовании последовательности нуклеотидов в гене UGT1A1, возможны следующие мутации, которые в гомозиготном состоянии приведут к развитию болезни:13-BP DEL, EX2, SER376PHE, GLN331TER, ARG341TER, GLN331ARG, PHE170DEL, GLY309GLU, CYS1TER, 1-BP INS, 470T, IVS1DS, G-C, +1, 145C-T, IVSAS3, A-G, -2, GLN357ARG, LEU175GLN.
Основные клинические симптомы – это желтуха и поражение центральной нервной системы (ядерная желтуха). Тип наследственности – аутосомно-рецессивный. Встречается заболевание очень редко (1 новорожденный на 1000000), с одинаковой частотой у девочек и мальчиков.
Существует 2 типа болезни, которые вызваны мутациями в гене UGT1A1, но отличаются по степени выраженности клинических симптомов.
Синдром Криглера-Найара 1 типа – это очень тяжелая форма болезни. Для этого типа характерно полное отсутствие фермента УДФ-ГТ1 в клетках печени. Синдром имеет злокачественное прогрессирующее течение. Манифестирует на первых часах жизни ребенка. Клинически проявляется тяжелей желтухой и билирубиновой энцефалопатией. При отсутствии лечения больные умирают не первом году жизни от ядерной желтухи.
Синдром Криглера-Найара 2 типа – имеет не такое тяжелое течение (активность УДФ-ГТ1 составляет 20% от нормы). Обусловлено мутациями в том же гене, что и первый тип. Манифестирует синдром позже (месяцы-годы). Больные живут до подросткового возраста без билирубиновой энцефалопатии, но она может развиться и у взрослых.
Ген UGT1A1 и его функция
Ген UGT1A1 находится на 2 паре хромосом и кодирует структуру фермента УДФ-глюкоронилтрансферазы 1. Этот фермент катализирует реакцию конъюгации токсического билирубина с глюкороновой кислотой, в результате чего образуется нетоксический и водорастворимый билирубин-глюкоронид, который вместе с желчью выводится из организма.
При наличии мутаций в гене UGT1A1, УДФ-ГТ1 отсутствует или снижена ее активность. Вследствие таких изменений билирубин не конъюгируется (не происходит реакция глюкоронизации) и токсический билирубин накапливается в организме, что приводит к желтухе, а накопление непрямого билирубина в ядрах серого вещества головного мозга приводит к энцефалопатии и ядерной желтухи.
Материал для анализа
- Кровь с консервантом ЭДТА.
- Амниотическая жидкость, ворсины хориона для пренатальной диагностики.
Когда нужен анализ
- При наличии клинических симптомов синдрома Криглера-Найара для верификации диагноза.
- При наличии злокачественной прогрессирующей желтухи у новорожденного.
- При наличии симптомов ядерной желтухи у ребенка.
- При наличии случая синдрома в семейном анамнезе.
- При выявлении носительства мутации у родителей на этапе дородовой диагностики.
Результаты исследования
При исследовании последовательности нуклеотидов в гене UGT1A1, возможны следующие мутации, которые в гомозиготном состоянии приведут к развитию болезни:13-BP DEL, EX2, SER376PHE, GLN331TER, ARG341TER, GLN331ARG, PHE170DEL, GLY309GLU, CYS1TER, 1-BP INS, 470T, IVS1DS, G-C, +1, 145C-T, IVSAS3, A-G, -2, GLN357ARG, LEU175GLN.